... / ... / ... / Wetenschappelijke samenvattingen / Onderzoek oorsprong motorische problemen bij...

Onderzoek oorsprong motorische problemen bij AS

Dissociation of locomotor and cerebellar deficits in a murine Angelman syndrome model

Door: Caroline Bruinsma en collega's (Elgersma lab) in the Journal of Clinical Investigation, Oktober 2015

Oorsprong van motorische problemen in Angelman syndroom:  Na  50 jaar een flinke stap voorwaarts

Problemen met motoriek en lopen/evenwicht behoren bij de diagnostische criteria van het Angelman syndroom (AS). In de eerste beschrijving van het syndroom door dokter Harry Angelman (dit jaar precies 50 jaar geleden) werden werden deze motorische defecten al opgemerkt.  Dr. Angelman suggereerde daarbij ook dat de motorische defecten mogelijk veroorzaakt worden door het cerebellum; ook wel de kleine hersenen genoemd. Het cerebellum is inderdaad betrokken bij motorriek. Indien het cerebellum niet goed werkt dan is er sprake van ataxie (verstoringen van  motorische coördinatie en evenwicht).  De cerebellaire output wordt bepaalt door de cerebellaire Purkinje cellen. In de laatste 20 jaar is het duidelijk geworden dan deze cellen veel UBE3A (het enzym wat ontbreekt in AS) aanmaken. Hierdoor leek het hoogstwaarschijnlijk dat de cerebellaire Purkinje cellen de motorische defecten in AS patiënten veroorzaken.
De studie door Caroline Bruinsma (Elgersma laboratorium van ENCORE, Erasmus MC) gepubliceerd in het gerenommeerde Journal of Clinical Investigation (20 oktober, 2015) trekt deze overtuiging echter in ernstige twijfel. Met behulp van AS muizen (die ook motorische problemen vertonen) onderzochten de auteurs eerst in welke mate het cerebellum is aangedaan. Zij deden dit door het meten van oogbewegingen. Een verstoorde oogbeweging is een van de eerste kenmerken van een verstoord cerebellum. Verassend genoeg waren bijna alle oogbewegingen normaal, wat suggereert dat het cerebellum in AS muizen grotendeels normaal functioneert. In feite, zijn de afwijkingen in het cerebellum zo mild dat de onderzoekers zich afvroegen of dit de oorzaak van de motorische defecten kon zijn.
De onderzoekers hebben vervolgens het UBE3A enzym heel specifiek uit uit Purkinje cellen verwijderd. Dit resulteerde nog steeds in milde oogbeweging problemen, echter er werden geen problemen met de motorriek meer gezien bij de muizen. Dit toonde dat het verwijderen van UBE3A enzym uit Purkinje cellen niet de oorzaak is van de motorische problemen. Veder onderzoek toonde aan dat de motorische defecten los stonden van de cerebellaire defecten. 
De uiteindelijke conclusie die voortvloeit uit dit onderzoek is dat het cerebellum maar minimaal bijdraagt aan motorische defecten van AS. Deze bevinding is heel belangrijk voor het ontwikkelen van medicijnen. Omdat de motorische problemen goed meetbaar zijn in muizen en patiënten is het verbeteren van motorriek een goede uitkomst maat voor het testen van medicijnen. Echter als we motorische defecten als uitkomst parameter willen gebruiken, moeten we natuurlijk wel weten waar deze afwijkingen vandaan komen.
 Een belangrijke vervolgvraag is natuurlijk, welke hersengebieden dan wel betrokken zijn bij de motorische problemen. De onderzoekers beargumenteren dat het striatum een aantrekkelijke kandidaat is voor vervolg onderzoek. Dit is een interessante optie aangezien het striatum ook betrokken is bij spraak problemen. Zou een slecht werkend striatum de motorische en de spraak problemen van AS kunnen veroorzaken? Verder onderzoek is nodig om dit te bewijzen.

Caroline Bruinsma werd gesponsord door de Nina Foundation
Het onderzoek is gefinancierd door de Associazione Angelman Onlus

Het originele artikel is te lezen en downloaden via deze link.