... / ... / Onderzoek / Onderzoek

Onderzoek

De onderzoekslijn van de afdeling Bioinformatica concentreert zich op het genoom in zijn geheel en de wijze waarop het genoom bijdraagt aan het onstaan van aangeboren afwijkingen aan de schedel, de hersenen en het aangezicht. Dit vormt de biologische en technologische basis voor alle bioinformatica activiteiten.

Identificatie van genen betrokken bij de ontwikkeling van de schedel, de hersenen en het aangezicht.

Craniosynostose is een zeldzame erfelijke afwijking welke voorkomt in 1:2100–2500 geboortes. De afwijking wordt gekenmerkt door de premature sluiting van de schedelnaden. Deze premature sluiting beperkt de normale groei van de schedel, hersenen en het aangezicht. Chirurgische correctie is daarom essentieel al in het eerste levensjaar.

Deze complexe afwijking kan geisoleerd voorkomen (zonder andere afwijkingen) of als onderdeel van een syndroom, waarbij vaak meerdere schedelschedelnaden gesloten zijn en ook andere afwijkingen aanwezig zijn (zoals hand- en voet-afwijkingen). De toegenomen kennis van de structuur en functie van het humane genoom heeft geleid tot de identificatie van genetische oorzaken voor craniosynostosis. Dit heeft geresulteerd in nieuwe inzichten in de biologie van de sluiting van de schedelnaden. Parallel met de toegenomen inzichten in de basale biologie zijn ook grote stappen voorwaarts gemaakt in de klinische diagnose en behandeling, zoals verbeterde prenatale diagnostiek en craniofaciale chirurgische technieken in het Erasmus MC – Sophia Kinderziekenhuis.

De premature fusie van een schedelnaad verhindert expansie van het hoofd loodrecht op die naad. Dit wordt gecompenseerd door groei parallel aan de schedelnaad, resulterend in een afwijkende schedelvorm, en in sommige gevallen afwijkende gezichtskenmerken.


Afhankelijk van welke schedelnaad te vroeg is gesloten ontstaat een specifieke schedelvorm:

Scafocefalie is een vroege sluiting van de sagitale schedelnaad. Deze schedelnaad scapholoopt van voor naar achter over het midden van de schedel. De premature sluiting veroorzaakt een lange, smalle schedel: lang van voor naar achter en smal van oor tot oor.

Plagiocefalie komt voor in ongeveer 1 op iedere 2500 geboren kindere n. Het betreft een te vroege sluiting van de rechter of linker coronale schedelnaad, welke loopt van oor tot oor. Deze coronale synostose verhindert de groei van het voorhoofd aan de zijde van de gesloten naad. Hierdoor wordt het voorhoofd aan de aangedane zijde plat, terwijl de andere zijde uitermate prominent is. Het oog aan de aangedane zijde kan ook een andere vorm hebben. Het achterhoofd kan eveneens afgeplat zijn. Ook premature sluiting van de lambdoide schedelnaad (loopt evenwijdig aan de coronale schedelnaad maar verder naar achter) kan plagiocefalie veroorzaken. De meest voorkomende vorm van plagiocefalie is de positionele plagiocefalie. Hierbij is er geen vergroeing van een schedelnaad, maar wordt de afplatting van de schedel veroorzaakt door een eenzijdige slaaphouding. Meestal is chirurgische correctie niet nodig.  plagio

Trigonocefalie ontstaat door een fusie van de metopische schedelnaad. Deze schedelnaad loopt vanaf de bovenkant van het hoofd over het midden van het voorhoofd naar de neus. Vroege sluiting van deze schedelnaad kan leiden tot een prominente rand midden op het voorhoofd. In sommige gevallen lijkt het voorhoofd puntig, met dichtbij elkaar staande ogen (hypotelorisme)


Behalve afwijkende uiterlijke verschijnselen kunnen ook functonele problemen ontstaan. Als gevolg van de verstoorde schedelgroei kan bijvoorbeeld de intercraniële druk toenemen, hetgeen kan leiden tot: 

  • Verslechterd gezichtsvermogen trigo
  • Mentale achterstand
  • Hoofdpijn 
  • Epileptie

Daarbij worden gedragsstoornissen zoals ADHD en autisme significant vaker gesignaleerd in patiënten met craniosynostose (prematuur gesloten schedelnaden).

Behandeling
In het Sophia Kinderziekenhuis wordt craniosynostose behandeld door een multidisciplinair team. Bij een chirurgische interventie zijn zowel een plastisch chirurg als een neurochirurg betrokken. De behandeling corrigeert de afwijkende schedelvorm en voorkomt in de meeste gevallen de stijging van de intercraniële druk. Het heeft echter geen invloed op de incidentie van gedragsstoornissen.

De consequenties van craniosynostose zijn niet alleen puur medisch. Alhoewel de afwijkende schedelvorm chirurgisch gecorrigeerd wordt zal deze in de meeste gevallen (licht) afwijkend blijven. Dit heeft gevolgen voor de sociale interacties van patiënten gediagnostiseerd met craniosynostose. De emotionele consequenties moeten niet worden onderschat. Er is daarom een nauwe samenwerking met psychologen en maatschappelijk werkers.

Verder zijn de kaakchirurg en orthodontist betrokken bij de behandeling van kaak- en gebitsproblemen. Omdat veel (syndromale) craniosynostiose patiënten last hebben van terugkerende oorontstekingen en gehoorverlies, is ook de KNO arts betrokken bij de behandeling. Ook de oogarts is betrokken bij de behandeling voor het meten van het gezichtsvermogen en eventuele zwelling van de oogzenuw (hetgeen gezien wordt bij verhoogde intercraniële druk).

Patiënten bij wie gedacht wordt aan een syndromale vorm van craniosynostose, maar bij wie geen genetische mutatie is gevonden worden gedefinieerd als complexe craniosynostose patiënten. Next Generation Sequencing (NGS) technologie kan worden toegepast om de onderliggende genetische oorzaak alsnog te identificeren. Met deze technologie kan de volledige DNA volgorde (exonen en intronen) worden bepaald met slechts een kleine hoeveelheid DNA van de patiënt. Deze techniek heeft al in verscheidene erfelijke aandoeningen, waaronder craniosynostose, tot nieuwe inzichten geleid.

In het Erasmus MC – Sophia Kinderziekenhuis is in 1972 een centrum geopend voor de behandeling van craniofaciale aandoeningen. Dit Craniofaciaal Centrum is het het grootste van Nederland, en heeft daarom een grote database van craniosynostose patiënten. Deze database wordt gezien als een van de grootste op het gebied van craniosynostose in Europa.

Volgens het standaard protocol wordt iedere craniosynostose patiënt getest met conventionele DNA diagnostiek door de afdeling Klinische Genetica. In 76% van de gevallen leidt dit niet niet tot het vinden van een genetische oorzaak. Dit betekent dat de mutatie ligt in een gen waarvan het vooralsnog onbekend is dat het betrokken is bij dit biologische proces.

Deze patiënten komen in aanmerking voor Whole Genome Sequencing (WGS).

De afdeling Bioinformatica, onder leiding van Prof. Dr van der Spek, heeft de beschikking over een grote database met gezonde controle genomen. Vergelijking van deze controles met het DNA van de craniosynostose patiënt (na WGS) zal bijdragen aan het vinden van nieuwe genetische oorzaken van craniosynostose.

Toekomstige behandelingsmogelijkheden
Wanneer de genetische oorzaak (mutatie) onbekend is, is genetische counseling van patiënten met craniosynostose of een gezichtsspleet en hun ouders moeilijk. Er kan geen uitspraak worden gedaan over de erfelijkheid en het herhalingsrisico in volgende zwangerschappen. Een beter en gedetailleerder begrip van de fenotype-genotype relatie kan de screening van geassocieerde defecten verbeteren en mogelijk bijdragen aan betere therapie mogelijkheden in de toekomst. Uit in vivo dierproeven zijn al mogelijke targets geselecteerd voor het ontwerpen van genetische en farmacologische therapie strategieën (Sharma et al, Nat Genet. 2013 Mar; 45(3):304-307).