CYP2D6

Bepaling  

CYP2D6 genotypering

Varianten: *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *12, *14,*17, *29, *41 en genduplicatie


Klinische informatie

CYP2D6 is verantwoordelijk voor de omzetting van circa 25% geneesmiddelen, waaronder antidepressiva, antipsychotica, beta-blokkers en pijnmedicatie. 5-10% van de Caucasische bevolking heeft geen CYP2D6 activiteit (poor metabolizers, PMs). Dit is erfelijk bepaald, en wordt veroorzaakt door genetische polymorfismen in het CYP2D6 gen. Standaarddoseringen van geneesmiddelen kunnen dan resulteren in te hoge plasmaspiegels, met mogelijk toxiciteit. Wanneer CYP2D6 betrokken is bij de activering van een geneesmiddel (zoals codeïne, tramadol, tamoxifen) kunnen trage metaboliseerders juist een verminderde effectiviteit van therapie ervaren.

 

Trage metaboliseerders hebben twee inactieve CYP2D6 allelen. Normale metaboliseerders (extensive metabolizers, EMs) hebben twee actieve allelen. Ultra-snelle metaboliseerders (UMs), ongeveer 2% van de westerse bevolking, hebben een genverdubbeling en daardoor drie of meer kopieën van het CYP2D6 gen en daardoor een verhoogde CYP2D6 activiteit.

 

Er zijn inmiddels meer dan 110 variant allelen beschreven (https://www.pharmvar.org/genes). Het overgrote deel van deze allelen kan worden onderverdeeld in actieve allelen (zoals *1, *2), verminderd actieve allelen (zoals *9, *10, *41) en nul-allelen (zoals *4, *5, *6, etc). De combinatie van een nul-allel en een verminderd actief allel wordt aangeduid als een intermediaire metaboliseerder (IM) . Dit geldt ook voor de combinatie van een nul-allel en een actief allel, alhoewel de literatuur hier niet consequent in is: soms wordt deze combinatie als normale metaboliseerder aangegeven.

 

Betrokken geneesmiddelen (o.a.)

Amitriptyline, aripiprazol, atomoxetine, clomipramine, codeine, desipramine, doxepine, flecainide, haloperidol, imipramine, metoprolol, mirtazapine, nortriptyline, paroxetine, pimozide, propafenon, venlafaxine, zuclopenthixol, tamoxifen, tramadol.

         
Methode
Duplo analyse (QuantStudio, INFINITI (CE-IVD)) op *2 t/m *10, *12, *14, *17, *29, *41 plus genverdubbeling.

 

Materiaal
EDTA-bloed (4 mL). Opslag in koelkast (max. 5 dagen), verzenden kan bij kamertemperatuur. DNA isolatie ook mogelijk uit wangslijmvlies. DNA wangslijmvliesafname kit wordt op verzoek (aangekruist op aanvraagformulier) verstuurd naar adres van patiënt.

 

Uitkomst van de test

De diverse combinaties van allelen kunnen worden vertaald in traag (P=poor), intermediair (I=intermediair), normaal (E=extensive) en ultra-snel (U=ultra-rapid) metabolisme. I/E staat voor intermediair/extensive metabolisme.   

Tabel CYP2D6-metabol


Figuur 1 

Figuur 1.

 

De combinatie inactief allel/actief allel wordt bij afspraak in Nederland als “intermediair metabolisme” aangegeven, en niet als “normaal metabolisme” wat in sommige internationale publicaties nog wel eens wordt gedaan.

 

Referentiewaarden

Nederland*:                   5-10% traag, 35-45% intermediair, 42-58% normaal, 2-3% ultrasnel metabolisme

Afrikanen**:                   1-3% traag, 10-15% intermediair, 52-86% normaal, 3-30% ultrasnel metabolisme

Aziaten**:                      1-1.5% traag, 6-9% intermediair, 86-92% normaal, 1-3% ultrasnel metabolisme

 

*KNMP Congres

**Gaedigk et al. 2017 Genet Med

 

Tabel CYP2D6-freq-new-nov

(Klik op de afbeelding voor een vergroting)


Interpretatie en consequenties voor therapie

De sterkte van het effect op het metabolisme is geneesmiddelafhankelijk. Voor doseringsaanpassingen op basis van genotype: raadpleeg apotheker of KNMP kennisbank.


Gevoeligheid en beperkingen
Detecteert de meest voorkomende genetische oorzaken van CYP2D6 deficiëntie. Afwijkend metabolisme als gevolg van zeldzamere DNA varianten kan niet 100% worden uitgesloten.


Bepalingsfrequentie

Wekelijks.

 

Literatuur

1.      Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A, Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther. 2007 Dec;116(3):496-526.

2.      Kirchheiner J, Seeringer A. Clinical implications of pharmacogenetics of cytochrome P450 drug metabolizing enzymes. Biochim Biophys Acta. 2007 Mar;1770(3):489-94.

3.      Zanger UM, Raimundo S, Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004 Jan;369(1):23-37.

4.      Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J, Roots I, Brockmöller J.  Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry. 2004 May;9(5):442-73. Review.

5.      Swen JJ, Wilting I, de Goede AL, Grandia L, Mulder H, Touw DJ, de Boer A, Conemans JM, Egberts TC, Klungel OH, Koopmans R, van der Weide J, Wilffert B, Guchelaar HJ, Deneer VH. Pharmacogenetics: from bench to byte. Clin Pharmacol Ther. 2008 May;83(5):781-7.