UGT1A1

Bepaling
UGT1A1 genotypering
Varianten: *28 (TA7-repeat), *93

 

Klinische informatie
Uridine glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) is betrokken bij de glucuronidering van geneesmiddelen, waaronder de actieve metaboliet van irinotecan, SN38. Er zijn diverse genetische polymorfismen gevonden, waarbij de UGT1A1*28 variant geassocieerd is met een verminderde activiteit (ongeveer 70% lager).  In de promoterregio van UGT1A1 wordt normaal een TA6-repeat gevonden. Echter, TA5, TA7 en TA8-repeats komen ook voor. Hoe langer de repeat, hoe lager de enzymatische activiteit. De TA7-repeat komt homozygoot (UGT1A1*28/*28) voor bij 15% van de bevolking. Deze groep patiënten heeft een hogere kans op ernstige neutropenie bij gebruik van standaarddoseringen irinotecan. Dit genetisch polymorfisme is tevens verantwoordelijk voor de ziekte van Gilbert (hoge bilirubine concentraties als gevolg van verminderde afbraak bilirubine door UGT1A1). Het *93 allel is geassocieerd met verhoogde irinotecan plasmaconcentratie (Innocenti et al. 2009; Crona et al. 2016 Pharmacogenomics J) en in homozygote vorm met irinotecan geïnduceerde neutropenie (Cote et al. 2007 Clin Cancer Res). Andere onderzoekers hebben het vreband met neutropenie niet gevonden (Zhou et al. 2013 Anticancer Agents Med Chem; Ferraldeschi et al. 2009 Pharmacogenomics; Lamas et al. 2012 Cancer Chemother Pharmacol).

 

Betrokken geneesmiddelen (o.a.)
Irinotecan

 

Methode
LightCycler (*28), PCR-RFLP (*93)

 

Materiaal
EDTA-bloed (4 mL). Opslag in koelkast (max. 5 dagen), verzenden kan bij kamertemperatuur. DNA isolatie ook mogelijk uit wangslijmvlies. DNA wangslijmvliesafname kit wordt op verzoek (aangekruist op aanvraagformulier) verstuurd naar adres van patiënt.

 

Uitkomst van de test

Tabel UGT1A1-metabol

 

Referentiewaarden
Caucasiers: 10-15% traag metabolisme

Tabel UGT1A1-freq

 

Interpretatie en consequenties voor therapie:
Kans op toxiciteit voor normale metaboliseerders is 10%, voor intermediaire metaboliseerders  12.5% en trage metaboliseerders 50%. Bij trage metaboliseerders dient een lagere startdosering irinotecan overwogen te worden. Intermediaire metaboliseerders worden meestal op een standaarddosering gestart.

 

Gevoeligheid en beperkingen
Afwijkend metabolisme als gevolg van zeldzamere DNA varianten kan niet 100% worden uitgesloten.  

 

Bepalingsfrequentie:
Wekelijks.

 

Literatuur

1.      Ramchandani RP et al. The role of SN-38 exposure, UGT1A1*28 polymorphism, and baseline bilirubin level in predicting severe irinotecan toxicity. J Clin Pharmacol 2007; 47:78-86.

2.      Beutler E, Gelbart T, Demina A.1998 Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? PNAS 95, 8170-8174.