TPMT

Bepaling
TPMT genotypering
Varianten: 238G>C (*2), 460G>A (*3A, *3B), 719A>G (*3A, *3C)

 

Klinische informatie
Verminderde thiopurine S-methyltransferase (TPMT) activiteit als gevolg van genetische polymorfismen geven een verminderde omzetting van 6-mercaptopurine en azathioprine. Ongeveer 0.3% van de westerse bevolking is deficiënt voor TPMT activiteit als gevolg van 2 inactieve allelen; 11% heeft een intermediaire activiteit (hetereozygoot voor 1 actief en 1 inactief allel). Als gevolg van een verminderd geneesmiddelmetabolisme bestaat er een hogere kans op bijwerkingen bij gebruik van standaarddoseringen.

 

Betrokken geneesmiddelen
Azathioprine en mercaptopurine.

 

Methode
PCR-RFLP en TaqMan analyse (duplo-bepaling) op TPMT 238G>C, 460G>A,  719A>G.

 

Materiaal
EDTA-bloed (4 mL). Opslag in koelkast (max. 5 dagen), verzenden kan bij kamertemperatuur.

 

Uitkomst van de test

Tabel TPMT-metabol

 

Referentiewaarden
Caucasische bevolking*: 0.2-0.6% traag, 6-11% intermediair, 89-94% normaal metabolisme
Afrikaanse bevolking*: 0.2-0.5% traag, 9-14% intermediair, 85-91% normaal metabolisme

Aziatische bevolking*: 0.2-0.4% traag, 2-5% intermediair, 85-98% normaal metabolisme 

 

KNMP Algemene achtergrondtekst TPMT: https://www.knmp.nl/downloads/g-standaard/farmacogenetica/Algemene-achtergrondtekst-Farmacogenetica-2013-Thiopurine-S-methyltransferase.pdf

  Tabel TPMT-freq-new-jan-19

(Klik op de afbeelding voor een vergroting)

 

Interpretatie en consequenties voor therapie
Mercaptopurine: A priori kans op bijwerkingen is 10%. Na genetisch testen is de kans op bijwerkingen  7% (normaal), 35% (intermediair) of 100% (traag metabolisme).

Azathioprine: A priori kans op bijwerkingen is 3.2%. Na genetisch testen is de kans op bijwerkingen  2.3% (normaal), 6.4% (intermediair) of 100% (traag metabolisme).

 

Trage metaboliseerders kunnen behandeld worden met een alternatief middel of eventueel met 10% van de standaarddosering azathioprine. Voor intermediaire metaboliseerders worden zowel 50% van de standaarddosering als de standaarddosering (bij doseringen tot 1.5 mg/kg lich.gewicht per dag) voorgeschreven.

 

Gevoeligheid en beperkingen
Er kan geen onderscheid gemaakt worden tussen *1/*3A (intermediair) en *3B/*3C (traag metabolisme). Als uitslag wordt TPMT*1/*3A gegeven omdat de kans hierop ~12.000x hoger is. Afwijkend metabolisme als gevolg van zeldzamere DNA varianten kan niet 100% worden uitgesloten.

 

Bepalingsfrequentie

2x per week (dinsdag en donderdag). Rapportage per fax, zijnde op de eerstvolgende woensdag of vrijdag, mits een faxnummer is opgegeven.

 

Literatuur:

1.      Evans WE 2004. Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy. Ther Drug Monit 26:186-191

2.      Winter J et al 2004. Cost-effectiveness of thiopurine methyltransferase genotype screening in patients about to commence azathioprine therapy for treatment of inflammatory bowel disease. Allim Pharmacol Ther 20:593-99

3.      Ameway et al. 1999. Thiopurine methyltransferase alleles in British and Ghanaian populations.Hum. Mol. Genet. 1999, vol 8: 367-370

4.      Collie-Duguid ES et al. 1999 The frequency and distribution of thiopurine methyltransferase alleles in Caucasian and Asian populations. Pharmacogenetics 9: 37-47.