CYP3A5

Bepaling
CYP3A5 genotypering
Varianten: *2 (27289C>A), *3 (6986A>G), *6 (14690G>A), *7 (27131_27132insT), *8(3699C>T), *9(19386G>A)

 

Klinische informatie
Cytochroom P450 enzymen komen voornamelijk voor in de lever, maar soms ook daarbuiten. Ze spelen een rol bij de omzetting van schadelijke stoffen in het lichaam. Het CYP3A5 is lid van de CYP3A familie. Het belangrijkste lid van die familie, CYP3A4, is betrokken bij het metabolisme van ongeveer 50% van alle voorgeschreven geneesmiddelen. CYP3A5 heeft een overlap in substraat specificiteit, waardoor het op bescheiden schaal kan bijdragen aan het totale CYP3A metabolisme. Affiniteit voor bepaalde stoffen kan echter verschillen. Zo blijkt het immunosuppresivum tacrolimus voor een aanzienlijk deel door CYP3A5 te worden afgebroken. Voor andere middelen is de bijdrage (nog) onduidelijk.

  

CYP3A5 is als actief enzym aanwezig in slechts 20% van de Caucasische bevolking, terwijl in 80% CYP3A5 activiteit afwezig is als gevolg van genetische polymorfismen. Op basis van het genotype zijn met name Caucasische CYP3A5 expressors (20% van de populatie) die zich anders zullen gedragen qua metabolisme ten opzichte van de 80% non-expressors. Aangezien dit het meest voorkomende genotype is, en de meeste medicatie hierop is aangepast,  wordt dit met GROEN aangegeven. Het meest voorkomende deficiënte CYP3A5 allel in de Caucasische bevolking is het *3 allel. Binnen de Afrikaanse bevolking komen het *6 en *7 allel voor welke eveneens resulteren in een inactief CYP3A5, waarbij overigens slechts 30% van de Afrikaanse bevolking een CYP3A5 non-expressor is. Het *8 en *9 allel zijn zeldzame varianten bij de Aziatische bevolking, welke leiden tot een verlaagde CYP3A5 activiteit. Voor veel geneesmiddelen is het nog onduidelijk wat de bijdrage van deze CYP3A5 allelen is op het metabolisme. Bij een significante bijdrage zullen de 20% expressors (EM en IM) zich anders gedragen dan de gemiddelde (Caucasische) patiënt. Bij CYP3A5 homozygote en heterozygote expressors wordt een hogere dosering tacrolimus geadviseerd voor adequate concentraties in het bloed (KNMP-Kennisbank).

 
Betrokken geneesmiddelen (o.a.)
Tacrolimus, vincristine

 

Methode
Duplo analyse (QuantStudio, INFINITI (CE-IVD)) op *2 (27289C>A), *3 (6986A>G), *6 (14690G>A), *7 (27131_27132insT), *8(3699C>T), *9(19386G>A).

 

Materiaal
EDTA-bloed (4 mL). Opslag in koelkast (max. 5 dagen), verzenden kan bij kamertemperatuur. DNA isolatie ook mogelijk uit wangslijmvlies. DNA wangslijmvliesafname kit wordt op verzoek (aangekruist op aanvraagformulier) verstuurd naar adres van patiënt.

 

Referentiewaarden

Nederland*:                   15-25% expressor, 75-85% non-expressor

Afrikanen**:                   21-74% expressor, 26-79% non-expressor

Aziaten**:                      25-34% expressor, 66-75% non-expressor

 

*KNMP Congres                                         

Tabel CYP3A5-freq-new-jan-19
(Klik op de afbeelding voor de vergroting)

 

Interpretatie en consequenties voor therapie
CYP3A5 expressors behoren tot de 20% patiënten die wel CYP3A5 activiteit hebben, en dus mogelijk qua metabolisme afwijken van de gemiddelde patiënt. Voor tacrolimus hebben CYP3A5 expressors een verlaagde plasmaspiegel op een standaard dosering vergeleken met non-expressors.

 

Gevoeligheid en beperkingen
Afwijkend metabolisme als gevolg van zeldzamere DNA varianten kan niet 100% worden uitgesloten.

 

Bepalingsfrequentie:
Wekelijks.

 

Literatuur:

  1. Chen et al. 2018. CYP3A5 polymorphisms in renal transplant recipients: influence on tacrolimus treatment. Pharmacogenomics Pers Med 11;23-33.
  2. Hesselink et al. 2003. Genetic polymorphisms of the CYP3A4, CYP3A5, and MDR-1 genes and pharmacokinetics of the calcineurin inhibitors cyclosporine and tacrolimus. Clin Pharmacol Ther. 74(3):245-54.
  3. van Schaik et al. 2002. CYP3A5 variant allele frequencies in Dutch Caucasians. Clin Chem 48(10):1668-71