CYP3A4

Bepaling
CYP3A4 genotypering
Varianten: *1B, *2, *3, *6, *12, *17, *18, *20 en *22

Klinische informatie
Het CYP3A4 is het belangrijkste lid van de CYP3A familie, en is betrokken bij het metabolisme van ongeveer 50% van alle voorgeschreven geneesmiddelen. CYP3A5 heeft een overlap in substraat specificiteit, waardoor het op bescheiden schaal kan bijdragen aan het totale CYP3A metabolisme. 

  

Het meest klinisch relevant is het CYP3A4*22 allel, met een allelfrequentie van 5% en coderend voor ongeveer 30% verminderde CYP3A4 activiteit bij CYP3A4*1/*22 patiënten (schatting op basis van midazolam metabolisme). Een effect van het *22 allel is aangetoond voor tacrolimus, cyclosporine, erytromycine, statines en midazolam. Het *1B allel zou een matig verhoogde CYP3A activiteit geven, maar dit wordt mogelijk veroorzaakt door linkage met het CYP3A5*1 allel. De klinische relevantie van dit allel lijkt beperkt. Het *2 allel is gerelateerd aan een verlaagd metabolisme van midazolam, nifedipine, ibrutinib en lidocaine (Sata 2000 Clin Pharmacol Ther; Miyazaki 2008 Drug Metab Dispos; Xu 2018 Basic Clin Pharmacol Toxiciol; Fang 2017 Drug Des Devel Ther). De klinische consequentie van het *3 allel is vooralsnog onbekend. Data voor het effect van het *12 allel, uitsluitend binnen Afrikaanse bevolking gevonden, zijn momenteel beperkt; vooralsnog is enkel voor midazolam een verlaagde affiniteit aangetoond (Eiselt 2001 Pharmacogenetics). De positie van de aminozuurverandering bij het *12 allel is geïdentificeerd als een cruciale plek voor de binding van substraten (Sevrioukova 2013 Dalton Trans). Het *17 allel is gerelateerd aan een sterk verlaagd tot afwezig metabolisme van nifedipine (Lee 2005 J Pharmacol Exp Ther; Xu 2018 Basic Clin Pharmacol Toxiciol; Fang 2017 Drug Des Devel Ther). CYP3A4*18 geeft een hogere CYP3A4 activiteit voor hormonen zoals testosteron, maar een verlaagde activiteit voor midazolam en nifedipine (Lee 2013 Korean J Physiol Pharmacol). Het *18 allel komt uitsluitend voor in de Aziatische populatie. Daarnaast komt het *6 allel ook voornamelijk voor in de Aziatische bevolking, maar resulteert in een inactief eiwit. Het *20 allel is een zeldzaam allel eveneens coderend voor een inactief CYP3A4. CYP3A4 is zeer gevoelig voor inductie en inhibitie door verschillende factoren, waaronder comedicatie. Raadpleeg voor dosisaanpassingen uw apotheker of klinisch farmacoloog.  

Betrokken geneesmiddelen (o.a.)
Zie www.drug-interactions.com

 

Methode
Duplo analyse (QuantStudio, INFINITI (CE-IVD)) op *1B, *3, *6, *10, *12, *17, *18, *20 en *22.

 

Materiaal
EDTA-bloed (4 mL). Opslag in koelkast (max. 5 dagen), verzenden kan bij kamertemperatuur. DNA isolatie ook mogelijk uit wangslijmvlies. DNA wangslijmvliesafname kit wordt op verzoek (aangekruist op aanvraagformulier) verstuurd naar adres van patiënt.

 

Uitkomst van de test

Tabel CYP3A4-metabol 

NB: CYP3A4 activiteit kan in sterke mate worden geïnduceerd of geïnhibeerd door  comedicatie (zie o.a. www.drug-interactions.com) of dieet.

Referentiewaarden

Nederland*:       0.1-0.5% traag, 10-15% intermediair, 85-90% normaal metabolisme

*KNMP Congres

Tabel CYP3A4-freq-new-jan-19 
(Klik op de afbeelding voor een vergroting)

 

Interpretatie en consequenties voor therapie
Door de relatief lage frequentie van de meeste variant allelen, en de vrij recent bekend geworden *22 variant is er momenteel in de literatuur weinig bekend over klinische implicaties van dit allel.

 

Gevoeligheid en beperkingen
Afwijkend metabolisme als gevolg van zeldzamere DNA varianten kan niet 100% worden uitgesloten.

 

Bepalingsfrequentie
Wekelijks.

 

Literatuur

  1. Wang et al (Pharmacogenomics J. Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression an response to statin drugs.
  2. A new functional CYP3A4 intron 6 polymorphism significantly affects tacrolimus pharmacokinetics in kidney transplant recipients.