Identificatie van nieuwe subtypen acute myeloide leukemie

M.b.v. genoom-brede moleculaire technologieën

Achtergrond
Een verstoring in de normale bloedcelvorming kan leiden tot bloedkanker of leukemie. Het beenmerg van een patiënt met acute myeloide leukemie (AML) wordt gekenmerkt door een opeenhoping van ongedifferentieerde niet functionele blastcellen. Deze maligne blastcellen worden vaak gekarakteriseerd door klonale genetische afwijkingen. In de celkern van de leukemiecellen zijn dan numerieke en/of structurele afwijkingen aan de chromosomen, zoals inserties, deleties, amplificaties of fusies van delen van twee chromosomen, een zgn. translocatie, te zien. Het is bekend dat deze genetische afwijkingen een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van leukemie. In de afgelopen jaren zijn een aantal genen geïdentificeerd waarvan de expressie gestoord is als gevolg van de genetische afwijkingen. Veel van deze genen coderen voor transcriptiefactoren, die op hun beurt de expressie van andere specifieke genen reguleren, de zgn. targetgenen van deze transcriptiefactoren.
De leukemie-specifieke genetische afwijkingen kunnen ook een prognostische waarde hebben. Ongeveer 20 procent van patiënten met AML hebben chromosomale fusies die een goede prognose kenmerken (t(8;21), inv(16), t(15;17)). Daarnaast heeft 20 procent een karyotype dat correspondeert met een slechte prognose (complex, -5/-7, 5q-/7q-). 60% van de patiënten met AML kunnen niet worden geclassificeerd gebaseerd op chromosomale afwijkingen.
 
Doel van het onderzoek
Het is waarschijnlijk dat de patiënten die momenteel niet kunnen worden geclassificeerd een menggroep vormen met een intermediaire prognose, samengesteld uit patiënten met een uiteenlopende prognose. Wij hebben recentelijk bij een klein percentage van deze laatste groep van AML patiënten, subtiele mutaties in kritische genen, zoals EVI1 en CEBPA, aangetoond. Patiënten met mutaties in het CEBPA gen bleken een goede prognose te hebben, terwijl gevallen met een verhoogde expressie van EVI1 tot de patiëntengroep met slechte prognose behoorden. We hebben eveneens genoom-brede genexpressie- en genotyperingsanalyses uitgevoerd op beenmergmateriaal van AML patiënten.
De essentie van het onderzoek is om, gebruik makend van enerzijds de genoom-brede genexpressieprofielen en genotyperingen van de AML patiënten en anderzijds door semi-high throughput sequentieanalyses, nieuwe prognostische markers te definiëren voor patiënten met AML. De voorgestelde studies kunnen leiden tot nieuwe moleculaire assays voor de diagnostiek van AML, maar tevens nieuwe leidraden onthullen voor therapieontwikkeling voor patiënten met AML en nieuwe pathogenetische signaalroutes blootleggen die aan de basis staan van de leukemogenese. 
 
Technieken
microarrays, genechips, de standaard moleculair biologische technieken, zoals DNA/RNA isolatie, RT-PCR, sequencen, kloneren etc.

Contactpersoon:
Dr. Peter J.M. Valk
E-mail: p.valk@erasmusmc.nl
Telefoon: 010-7043962/ 010-7043975